Tratamento do transtorno de pânico com inibidores
seletivos da recaptura de serotonina
Juliana Yacubian1
Nancy Minutentag2
Recebido: 20/11/2000/Aceito: 28/11/2000
Resumo
Os principais inibidores seletivos da recaptura de serotonina disponíveis
para o tratamento do transtorno de pânico são fluvoxamina,
fluoxetina, paroxetina, sertralina e o citalopram. As autoras apresentam
uma revisão dos principais resultados de estudos clínicos
e aspectos relevantes do mecanismo de ação e utilização
desses psicofármacos.
Unitermos: Transtorno do pânico; Inibidores seletivos da recaptura
de serotonina.
Abstract
Panic disorder treatment with selective serotonin reuptake inhibitors
The main selective serotonin reuptake inhibitors available for the
treatment of panic disorder are fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline
and citalopram. The authors revise the main results of clinical studies
and the relevant aspects of the mechanism of action and use of those psychopharmacologic
drugs.
Keywords: Panic disorder; Selective serotonin reuptake inhibitors.
Introdução
Apesar de os ataques de pânico terem sido descritos há
muito tempo, o transtorno de pânico (TP) vem ganhando mais atenção
nas duas últimas décadas, impulsionado pelos avanços
no seu tratamento farmacológico. A descoberta de um tratamento eficaz
para esse transtorno proporcionou, como é freqüente na história
da medicina, uma renovação do interesse no estudo de sua
epidemiologia, fisiopatologia e seu diagnóstico.
O TP foi incluído no DSM-III como um transtorno psiquiátrico,
a partir de 1980 (APA, 1980). O TP é uma doença crônica
caracterizada por episódios paroxísticos recorrentes de intensa
ansiedade, acompanhados de sintomas psicofisiológicos, chamados
de ataques de pânico. Freqüentemente causa prejuízo funcional,
especialmente quando associado à agorafobia (DSM-IV; APA, 1994).
Tentativas iniciais de tratamento farmacológico foram feitas
com benzodiazepínicos, que se mostraram eficazes apenas em altas
doses (Spier et al., 1986).
Os antidepressivos tricíclicos se mostraram eficazes na redução
do número total de ataques de pânico. A clomipramina se mostrou
mais eficaz na redução da freqüência dos ataques
de pânico quando comparada a placebo e a imipramina, após
12 semanas de tratamento (Modigh et al., 1992).
Mais recentemente, estudos com inibidores seletivos da recaptura de
serotonina (ISRS) têm validado a posição desses fármacos
como uma opção eficaz de tratamento para o TP.
O tratamento com antidepressivos visa reduzir a intensidade e a freqüência
dos ataques de pânico, diminuir a ansiedade antecipatória,
reduzir a esquiva fóbica e tratar quadros depressivos associados.
Em relação aos antidepressivos tricíclicos, os ISRS
possuem algumas vantagens, tais como maior tolerabilidade a efeitos colaterais,
menor número de tomadas e titulação da dose, e segurança
na utilização pelo baixo risco de intoxicação.
Mecanismo de ação
Os ISRSs têm em comum a propriedade de inibir a proteína
responsável pela recaptura de serotonina pelo neurônio pré-sináptico,
o que aumenta a quantidade de serotonina disponível na sinapse.
Estudos funcionais demonstram que o tratamento com ISRSs leva a um aumento
global da neurotransmissão serotoninérgica no sistema nervoso
central.
No início do tratamento, alguns pacientes com transtorno de pânico
apresentam um aumento de ansiedade e agitação. Esse fenômeno
ficou conhecido como "piora inicial", e, na maioria das vezes, o paciente
apresenta melhora nas semanas subseqüentes. Após quatro semanas
de tratamento contínuo, em média, a maioria dos pacientes
sente menos ansiedade e ocorre uma diminuição na freqüência
e intensidade dos ataques de pânico. Esse fenômeno pode ser
explicado por uma teoria que deriva de um estudo de Deakin e Graeff (1991),
que mostraram que projeções serotoninérgicas dos núcleos
dorsais da rafe têm a função de modificar as respostas
de fuga e luta por meio de sua influência inibitória na substância
cinza periaquedutal. Segundo essa teoria, o TP seria conseqüência
de um déficit de serotonina. A piora inicial seria, então,
explicada por uma ação inicial da serotonina em um auto-receptor
que diminui a ação da serotonina, levando a um aumento de
sintomas. Após algumas semanas de tratamento, ocorre a dessensibilização
desses auto-receptores, e a liberação de serotonina na sinapse
se eleva.
Eficácia
Nos Estados Unidos, cinco ISRSs foram estudados no tratamento do pânico:
fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e o citalopram. Estudos
clínicos comprovaram a eficácia de todos no tratamento do
TP. Abaixo estão relacionados os principais resultados desses estudos.
1. Fluvoxamina
Foi o primeiro ISRS estudado no tratamento do TP. Hoehn-Saric et al.
(1993) demonstraram eficácia da fluvoxamina em relação
a placebo (61% versus 36%). Black et al. (1993) compararam a fluvoxamina
com terapia cognitiva e placebo; no grupo tratado com fluvoxamina houve
melhora de 81%, no grupo tratado com terapia cognitiva a melhora foi de
50% e no grupo com placebo, 39%.
2. Fluoxetina
A fluoxetina é o ISRS mais utilizado no tratamento do TP. Um
estudo multicêntrico duplo-cego randomizado (Lydiard et al., 1997)
comparou duas doses de fluoxetina (10 mg/dia e 20 mg/dia) com placebo.
Reduções em sintomas do pânico, medidas pelo uso de
vários instrumentos, foram significantes em pacientes tratados com
20 mg/dia de fluoxetina quando comparados a placebo. Na dose de 10 mg/dia,
a fluoxetina mostrou-se superior a placebo para apenas alguns sintomas
de pânico.
Dois estudos abertos de tratamento de pânico com fluoxetina foram
publicados. Gorman et al. (1987) observaram que, de 16 pacientes que receberam
dose inicial de fluoxetina de 10 mg/dia com aumento gradual de 10 mg/dia
a cada semana, apenas 44% responderam a fluoxetina (a dose média
entre os que responderam foi de 27,1 mg/dia). Entretanto, 90% dos pacientes
que não responderam não foram capazes de tolerar os efeitos
colaterais. Schneier et al. (1990) estudaram 25 pacientes, usando uma dose
inicial de fluoxetina de 5 mg/dia e um aumento de dose mais lento, e encontraram
uma melhora de moderada a acentuada em 76% (a dose média dos respondedores
foi de 20 mg/dia).
3. Sertralina
Foram realizados dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados.
Wolcow et al. (1996) observaram que pacientes tratados com sertralina tiveram
uma redução significante da freqüência dos ataques
de pânico em comparação com os que receberam placebo
(79% versus 59%). Resultados semelhantes foram encontrados por Londborg
et al. (1998).
4. Paroxetina
Em 1997, Lecrubier et al. estudaram 367 pacientes utilizando paroxetina,
clomipramina e placebo. A paroxetina (dose média de 39 mg/dia) mostrou-se
superior ao placebo e tão eficaz quanto a clomipramina (dose média
de 92 mg/dia).
Um estudo duplo-cego comparou a paroxetina com placebo, ambos associados
à terapia cognitiva. Houve uma diferença significativa na
melhora dos indivíduos tratados com paroxetina em relação
aos tratados com placebo (82% versus 50%) (Oehrberg et al., 1995).
Ballenger et al. (1998) compararam três doses fixas de paroxetina
com placebo. A melhora de sintomas para pacientes com 10 mg/dia foi de
67%, com 20 mg/dia foi de 65%, com 40 mg/dia foi de 86% e com placebo,
50%. A única diferença estatisticamente significativa foi
entre paroxetina 40 mg/dia e placebo.
5. Citalopram
Foi realizado um estudo duplo-cego com 475 pacientes utilizando citalopram
nas doses de 10 mg/dia a 15 mg/dia, 20 mg/dia a 30 mg/dia, 40 mg/dia a
60 mg/dia, e clomipramina 60 mg/dia a 90 mg/dia (Wade et al., 1997). O
citalopram nas doses de 20 mg/dia a 30 mg/dia e 40 mg/dia a 60 mg/dia foi
significantemente superior ao placebo. Na dose de 20 mg/dia a 30 mg/dia,
o citalopram foi mais eficaz do que na dose de 40 mg/dia a 60 mg/dia e
comparável à clomipramina.
Manejo clínico
Assim como os tricíclicos, os ISRSs provocam, em alguns pacientes
com TP, uma piora inicial. Esses pacientes sentem um aumento da ansiedade,
agitação e tontura e da sensação de tremor.
Por essa razão, a dose inicial deve ser menor que a usualmente prescrita
para pacientes com depressão. Loui et al. (1993), por exemplo, encontraram
que pacientes com TP e depressão eram menos tolerantes a altas doses
de fluoxetina que pacientes somente com depressão.
As doses recomendadas para início do tratamento do TP com ISRS
são as seguintes: fluoxetina, 10 mg/dia ou menos; sertralina, 25
mg/dia; paroxetina, 10 mg/dia; e fluvoxamina, 50 mg/dia. Recomenda-se que
as doses iniciais dos ISRSs sejam mantidas por vários dias até
a adaptação aos efeitos colaterais e daí se faça
um ajuste para a dose padronizada das mediações, isto é,
fluoxetina ou paroxetina 20 mg/dia; sertralina 50 mg/dia e fluvoxamina
150 mg/dia. Se o paciente não responder ao tratamento após
algumas semanas, pode-se, então, fazer um novo aumento nas doses.
Em alguns estudos, a fluoxetina se mostrou eficaz em doses variando
de 5 mg/dia a 80 mg/dia. Em um estudo clínico com a paroxetina,
a menor dose na qual a paroxetina foi superior a placebo foi de 40 mg/dia,
embora alguns pacientes tenham respondido a doses menores. Estudos com
doses fixas de sertralina mostraram que esta é igualmente eficaz
em doses que variam de 50 mg/dia a 200 mg/dia. A fluvoxamina foi eficaz
em doses acima de 300 mg/dia.
Estudos com ISRS para o TP acompanharam pacientes durante 6 a 12 semanas
e até por períodos maiores. Em geral, não se observa
resposta por pelo menos 4 semanas e alguns pacientes não atingem
remissão total dos sintomas após 8 a 12 semanas. Há
poucos dados sobre a duração ideal do tratamento após
a resposta. Estudos mostram que pacientes que receberam tratamento de manutenção
por pelo menos 36 semanas permaneceram sem sintomas do TP durante esse
período em uma proporção significativamente maior
do que aqueles que receberam placebo (APA, 1998).
Após o uso prolongado, recomenda-se que a diminuição
do ISRS seja gradativa durante algumas semanas. Não é claro
se isso é necessário para a fluoxetina devido à sua
meia-vida prolongada.
Efeitos colaterais
Os principais efeitos colaterais dos ISRSs são cefaléia,
irritabilidade, náusea e outros efeitos gastrointestinais, insônia,
disfunções sexuais, aumento de ansiedade, tontura e tremor.
Os efeitos colaterais dos ISRSs geralmente são toleráveis
e tendem a diminuir no decorrer do tratamento. Existem, na literatura,
relatos de efeitos extrapiramidais, mas esses dados não foram confirmados
em grandes estudos multicêntricos, sendo considerados efeitos idiossincráticos.
Conclusão
Os resultados dos estudos clínicos demonstram claramente a eficácia
dos ISRSs no TP. A paroxetina e sertralina foram aprovadas recentemente
pela US Food and Drug Administration para uso em TP. A eficácia,
boa tolerabilidade e fácil manejo clínico fazem dos ISRSs,
cada vez mais, a primeira escolha para o tratamento de pacientes com TP.
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Melbourne, Australia, Jun., 1996.
1 Pós-graduanda do Laboratório de Neurociências
(LIM-27), Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo.
2 Pós-graduanda do Ambulatório de Ansiedade (AMBAN) do
Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo.
Endereço para correspondência:
Ambulatório de Ansiedade do Instituto de Psiquiatria do Hospital
das Clínicas da FMUSP
Rua Ovídio Pires de Campos, s/n São Paulo, SP CEP
05403-010
E-mail: juyacubian@uol.com.br
