Aspectos genéticos do transtorno de pânico
Guilherme Peres
Messas1
Homero Pinto
Vallada Filho2
Recebido: 20/11/2000/Aceito: 28/11/2000
Resumo
O artigo apresenta uma revisão sobre a genética do transtorno
de pânico, passando inicialmente pelos estudos genético-epidemiológicos
em famílias e gêmeos. Os resultados dessas pesquisas têm
demonstrado a existência de um componente genético na vulnerabilidade
ao transtorno. Em seguida, examinam-se as hipóteses para o mecanismo
de transmissão genética e, por fim, discutem-se as estratégias
moleculares.
Unitermos: Estudos genético-epidemiológicos; Genes de
vulnerabilidade; Transtornos ansiosos.
Abstract
The genetics of panic disorder
This article presents an overview of genetic studies on panic disorder.
It outlines the family and twin studies, which demonstrate a genetic component
for the disease. The genetic model is examined as a susceptibility factor.
The last part of the article includes a discussion on the molecular genetic
approach to panic disorder.
Keywords: Genetic-epidemiologic studies; Susceptibility genes; Anxiety
disorder.
Introdução
Os estudos genéticos vêm servindo a dois propósitos
importantes na psiquiatria contemporânea: o refinamento das categorias
diagnósticas e a exploração etiológica dos
transtornos. Assim, estudos indicando uma transmissão hereditária
de uma determinada síndrome favorecem a hipótese de ser esta
uma entidade nosológica válida e distinta. É o caso,
para os transtornos de ansiedade, da questão da agorafobia: seria
esta uma entidade nosológica separada ou uma complicação
do transtorno de pânico? Tal procedimento permitiu, para a doença
maníaco-depressiva, não somente a demonstração
de seu componente genético como também a validação
da classificação que subdivide essas alterações
do humor em transtorno bipolar e unipolar (Leonhard, 1957; Angst, 1966;
Perris, 1966).
Por meio dos estudos genéticos (epidemiológicos e moleculares),
também procura-se estabelecer a intensidade da herdabilidade de
um transtorno (ou seja, quanto da sua gênese é devida ao meio
ambiente e quanto aos genes), sua modalidade de transmissão e mecanismos
fisiopatológicos envolvidos.
A estratégia da genética epidemiológica para investigar
a herdabilidade de um transtorno percorre três etapas: os estudos
em famílias, os estudos em gêmeos e os estudos de adoção.
Na primeira delas investiga-se a agregação familiar do transtorno.
Uma agregação positiva sugere a presença do fator
genético e possibilita a determinação do tipo de padrão
de transmissão desta. No entanto, os estudos em famílias
são incapazes de discernir entre aquilo que é transmitido
pelos genes e aquilo que é determinado pelo ambiente familiar compartilhado
pelos membros de uma família. Para essa separação,
fazem-se necessários os outros dois tipos de estudos.
Os estudos em gêmeos partem do princípio de que gêmeos
monozigóticos (MZ) possuem 100% dos genes em comum, ao passo que
gêmeos dizigóticos compartilham apenas 50%, estando ambos
os casos submetidos a influências ambientais semelhantes. Desse modo,
um transtorno determinado pelo ambiente tenderia a apresentar taxa de concordância
próxima entre MZ e DZ, enquanto em patologias de origem genética
a taxa de concordância entre MZ seria significativamente maior que
DZ.
Por fim, os estudos de adoção permitem a análise
separada da carga genética e do meio ambiente. Estudando filhos
de pais biológicos com determinado transtorno, adotados por famílias
em que o distúrbio esteja ausente, pode-se determinar com maior
precisão a presença de um componente hereditário para
o transtorno.
A partir da comprovação extraída da genética
epidemiológica a respeito de um determinado transtorno, a genética
molecular procura conhecer os genes envolvidos neste processo, por meio
de técnicas de biologia molecular que experimentaram considerável
avanço nos últimos anos. Passemos à apresentação
desses estudos para o transtorno de pânico.
Estudos genético-epidemiológicos para transtorno de pânico
A reunião dos estudos em famílias para transtorno de pânico
apresenta forte agregação familiar. Estudos recentes mostram
uma prevalência de 13% de parentes de primeiro grau afetados contra
3,5% da população geral (Moran e Andrews, 1985; Noyes et
al., 1986; Hopper et al., 1985; Mendlewicz et al., 1993; Weissman et al.,
1993). Dois desses estudos (Noyes et al., 1986; Medlewicz et al., 1993),
em que grupos-controles foram incluídos, encontraram diferença
significativa entre os membros de famílias afetadas e os controles,
comportando um risco aumentado em 3,7 vezes.
A associação entre agorafobia e transtorno de pânico
também foi investigada em um dos estudos acima reunidos (Noyes et
al., 1986). Os autores encontraram um risco de 7% de pânico e 9,4%
de agorafobia em parentes de primeiro grau de agorafóbicos com
pânico.
Ao contrário, em parentes de afetados por pânico
sem agorafobia
o risco observado foi de 14,9% de pânico e 1,7% de agorafobia. Os
dados indicam a transmissão conjunta, dentro de um mesmo espectro
fenotípico, de agorafobia com transtorno de pânico.
Um estudo mais recente (Goldstein et al., 1997) investigou a agregação
familiar para pânico de início precoce (até 20 anos),
em relação ao quadro de início após os 20 anos.
O risco encontrado para parentes de primeiro grau em relação
ao grupo-controle foi de 17 vezes para o grupo de início até
20 anos e de 6 vezes para o grupo de início após 20 anos.
Esses achados indicam a possibilidade da determinação do
subgrupo de início até 20 anos como de maior influência
genética, abrindo caminho para novos estudos genéticos na
área.
MacKinnon et al. (1998) encontraram evidências, investigando 28
famílias, para uma transmissão hereditária conjunta
entre transtorno de pânico e transtorno bipolar, constituindo um
subgrupo específico desta última. A hipótese dos autores
ainda aguarda confirmações em outras amostras.
Quatro estudos em gêmeos foram realizados até o presente
momento nesse setor. Num estudo anterior à classificação
atual dos distúrbios de ansiedade, Slater e Shields (1969) encontraram
uma concordância de neurose de ansiedade de 41% para MZ contra 17%
para DZ. O primeiro estudo já utilizando o transtorno de pânico
como entidade nosológica foi realizado em 1986 (Torgersen, 1986),
tendo o autor encontrado 31% de concordância para MZ contra zero
para DZ. Kendler et al. (1993), examinando uma amostragem de 1.033 pares
de gêmeas do sexo feminino, encontraram uma concordância de
23,9% para MZ contra 10,9% para DZ. Por fim, Perna et al. (1997) analisaram
120 gêmeos, encontrando uma relação MZ-DZ de 73% contra
0%, num resultado fortemente significativo. Investigaram a mesma diferença
para o diagnóstico de ataques esporádicos de pânico,
não encontrando diferença significativa (57% versus 43%),
revelando a especificidade do transtorno como entidade nosológica
distinta e geneticamente transmitida.
Até o presente momento, nenhum estudo de adoção
para transtorno de pânico foi publicado na literatura científica.
Modo de transmissão
Por meio de um método conhecido como análise de segregação,
busca-se estabelecer o modelo de transmissão genética para
um determinado transtorno. Por intermédio da investigação
dos heredogramas de famílias afetadas, analisando como se estabelece
a transmissão pelas gerações, torna-se possível
especular a respeito do modo de transmissão mais plausível.
Três análises de segregação foram realizadas
para o transtorno de pânico (Pauls et al., 1980; Crowe et al., 1983;
Vieland et al., 1993), sem nenhum resultado conclusivo, podendo a transmissão
dar-se dentro de um espectro que vai de uma herança mendeliana dominante
ou recessiva a modelos poligênicos, ou seja, uma completa indeterminação.
Para Crowe (1994), os padrões de transmissão são tão
ambíguos e complexos, que a análise de segregação
torna-se incapaz de distinguir entre os diversos modelos possíveis,
deixando a questão da transmissão em aberto. Um dos modos
de apurar o tema da transmissão é dividir o fenótipo
em subtipos mais homogêneos, como vimos anteriormente o caso do subgrupo
de início até 20 anos para o transtorno de pânico.
Genética molecular
Até o presente momento, poucos estudos moleculares para o transtorno
de pânico foram realizados, com resultados ainda não conclusivos.
A primeira família de genes investigada foi orientada pela hipótese
adrenérgica dos distúrbios de ansiedade; genes dos receptores
alfa-1, alfa-2, beta-1 e beta-2 foram testados em ligação
com o transtorno, sem contudo apresentar resultado positivo (Wang et al.,
1992). Mutchler et al. (1990) também não encontraram evidências
para o gene da tirosina hidroxilase. Recentes estudos falharam em encontrar
ligação do transtorno de pânico com genes de receptores
GABAérgicos tipo A (Crowe et al., 1997); a associação
do gene da colecistoquinina (CCK) (Wang et al., 1998) e do gene do receptor
nicotínico subunidade alfa-4 neuronal (CHRNA4) (Steinlein et al.,
1997) com o transtorno de pânico também não foi observada.
Como o transtorno de pânico é, muito provavelmente, etiologicamente
heterogêneo, tem-se preferido utilizar as estratégias dos
estudos de associação alélica. Até o momento,
incluindo os trabalhos mais recentes apresentados no "World Congress on
Psychiatric Genetics", em Versailles, na França, não há
ainda um estudo que tenha identificado um gene de suscetibilidade para
o transtorno de pânico.
Uma nova perspectiva de investigação, a presença
do fenômeno da antecipação (ou seja, a tendência
ao agravamento da doença e/ou ao início mais cedo dos sintomas
por meio das sucessivas gerações), tem sido estudada em famílias
com o transtorno de pânico (Battaglia et al., 1998). Esse fenômeno
sugere um possível papel das repetições de nucleotídeos
em nível molecular. Em conclusão, os avanços na tecnologia
molecular associados aos estudos epidemiológicos, refinando os subtipos
do transtorno, fazem com que se possa esperar para um futuro próximo
achados significativos do campo da genética para a compreensão
etiológica, prevenção e tratamento do transtorno de
pânico.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Angst, J. Zur Ätiologie und Nozologie endogener depressiver
psychosen. In:
Monographien aus der neurologie und psychiatrie, no.
112. Springer-Verlag, Berlin, 118p., 1966.
Battaglia, M.; Bertella, S.; Bajo, S.; Binaghi, F.; Bellodi, L. Anticipation
of age at onset in panic disorder.
Am J Psychiatry 155: 590-5, 1998.
Crowe, R. The Iowa linkage study of panic disorder, In: Gershon,
E.S. & Cloninger (eds.):
Genetic approaches to mental disorders.
American Psychiatric Press, Washington DC, pp. 291-309, 1994.
Crowe, R.; Noyes, R.; Pauls, D.; Slymen, D. A family study of panic
disorder.
Arch Gen Psychiatry 40:
1065-9, 1983.
Crowe, R.; Wang, Z.; Zoega, T. Candidate gene study of eight GABA-A
receptor subunits in panic disorder.
Am J Psychiatry 154:
1096-100, 1997.
Goldstein, R.; Wickramatne, P.; Horvath, E.; Weissman, M. Familial
aggregation and phenomenology of early-onset (at or before age 20 years)
panic disorders.
Arch Gen Psychiatry 54:
271-8, 1997.
Hopper, J.L.; Judd, F.K.; Derrick, P.L.; Burrows, G.D. A family study
of panic disorder.
Genetic Epidemiology4: 33-41, 1987.
Kendler, K.; Neale, M.C.; Kessler, R.C. Panic disorder in women:
a population-based twin study.
Psychological Medicine 23:
397-406, 1993.
Leonhard, K. The classification of endogenous psychoses. Translated
by Russel Berman, Irvington Publishers, New York, 1979
(Aufteilung der
Endogenen Psychosen. Akademie-Verlag, Berlin, 1957).
MacKinnon, D.; Xu, J.; McMahon, F.J.; Simpson, S.G.; Stine, O.C.; McInnis,
M.; DePaulo, R. Bipolar disorder and panic disorder in families: an analysis
of chromosome 18 data.
Am J Psychiatry155: 829-831, 1998.
Mendlewicz, J.; Papadimitriou, G.; Wilmotte, J. Family study of panic
disorder: comparison with generalized anxiety disorder, major depressive
disorder and normal subjects.
Psychiatric Genetics 3: 73-8,
1993.
Moran, C. & Andrews, C. The familial ocurrence of agoraphobia
.
British Journal of Psychiatry 146: 262-7, 1985.
Mutchler, K.; Crowe, R.R.; Noyes, R.; Wesner, R.W. Exclusion of the
tyrosine hydroxilase gene in 14 panic disorder pedigrees.
Am J Psych
147: 1367-9, 1990.
Noyes, R.; Crowe, R.R.; Harris, E.L. Relationship between panic disorder
and agoraphobia.
Arch Gen Psychiatry 43: 227-32, 1986.
Pauls, D.; Bucher, K.; Crowe, R.; Noyes, R. A genetic study of panic
disorders pedigrees.
Am J Human Gen 32: 639-44, 1980.
Perna, G.; Caldirola, D.; Arancio, C.; Bellodi, L. Panic attacks:
a twin study.
Psych Res 66: 69-71, 1997.
Perris, C. A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar recurrent
depressive psychoses.
Acta Psych Scan 42:
1-189, 1966.
Slater, E. & Shields, J. Genetic Aspects of Anxiety, In: Lader,
M.M. (ed.):
Studies of anxiety. World Psychiatric Association &
Royal Medico-Psychological Association, London, pp. 23-45, 1969.
Steilein, O.; Deckert, J.; Nothen, M.; Franke, P.; Maier, W.; Beckmann,
H.; Propping, P. Neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha-4 subunit
(CHRNA4) and panic disorder: an association study.
Am J Med Genetics
74: 199-201, 1997.
Torgersen, S. Genetic aspects of anxiety disorders.
Arch Gen Psych
40: 1085-9, 1986.
Vieland, V.J.; Hodge, S.; Lish, J. Segregation analysis of panic
disorder.
Psychiatric Genetics 3: 63-71, 1993.
Wang, Z.; Crowe, R.; Noyes, R. Adrenergic receptor genes as candidate
genes for panic disorder: a linkage study.
Am J Psych 149:
470-4, 1992.
Wang, Z.; Valdes, J.; Noyes, R.; Zoega, T.; Crowe, R. Possible association
of a cholecystokinin promotor polymorphism (CCK-36CT) with panic disorder.
Am J Med Gen 81: 228-34, 1998.
Weissman, M.; Wickramaratne, P.; Adams, P. The relationship between
panic disorder and major depression: a new family study.
Arch Gen Psych
50: 767-80, 1993.
1 Mestre em Psiquiatria pelo Departamento de Psiquiatria da USP.
2 Professor Associado do Departamento de Psiquiatria e Vice-diretor
do Laboratório de Neurociências (LIM-27).
Endereço para correspondência: Laboratório
de Neurociências (LIM-27), Departamento e Instituto de Psiquiatria
do HCFMUSP
Rua Ovídio Pires de Campos, s/n São Paulo, SP CEP
05403-010
