As bases biológicas do transtorno de pânico
Renato T. Ramos
Recebido: 20/11/2000/Aceito: 28/11/2000
Resumo
O transtorno de pânico é uma condição clínica
complexa que envolve fatores biológicos e psicossociais na gênese
de seus sintomas. Este artigo revê brevemente os principais modelos
biológicos e neuroquímicos atualmente propostos para fisiopatologia
deste transtorno. São abordados os modelos de falso alarme de sufocação
e as principais hipóteses neuroquímicas.
Unitermos: Pânico; Neurotransmissores; Fisiopatologia.
Abstract
The biological basis of panic disorder
Panic disorder is a complex clinical entity and this article focuses
on the currently leading biological assumptions to explain its pathophysiology.
A brief review of the suffocation false alarm theory and neurochemical
models are presented.
Keywords: Panic; Biological hypothesis; Neurotransmitters.
O transtorno de pânico (TP) tem sido objeto de intensos estudos
fisiopatológicos. O caráter essencialmente biológico
dos ataques de pânico é sugerido pela sua espontaneidade e
pela estereotipia de suas manifestações clínicas em
diferentes culturas (Weissman et al., 1997). Uma influência genética
no transtorno de pânico é também sugerida pelo fato
de 35% dos parentes de primeiro grau dos pacientes com TP sofrerem do mesmo
problema. Entretanto, isso não deve ser suficiente para eclosão
do transtorno na maioria dos pacientes, pois a concordância para
a presença de TP em gêmeos monozigóticos é de
apenas 55%.
As principais hipóteses atuais sobre a fisiopatologia do TP decorrem,
principalmente, da resposta aos tratamentos farmacológicos e a agentes
capazes de precipitar ataques de pânico. Como para outros quadros,
essas hipóteses são formuladas com base nos conhecimentos
disponíveis sobre o mecanismo de ação dos tratamentos
mais eficazes. Porém, diferente da maioria dos outros transtornos
psiquiátricos, os sintomas de um ataque de pânico podem ser
reproduzidos em laboratório, de forma mais ou menos seletiva e específica,
por meio de agentes como lactato, CO2, isoproterenol, mCPP, cafeína,
noradrenalina, ioimbina, betacarbolinas, entre outros, o que amplia bastante
nossa capacidade de estudo e a possibilidade de formular hipóteses
fisiopatológicas.
Como as hipóteses abordam a questão em diferentes níveis
conceituais (comportamentos versus neurotransmissão, por
exemplo), os modelos apresentados a seguir não são excludentes
entre si.
Alterações metabólicas e modelo do alarme de sufocação
A administração de lactato de sódio precipita ataques
de pânico em até 75% dos pacientes com história de
ataques de pânico, porém, doses equivalentes têm apenas
efeitos ansiogênicos menores ou nenhum efeito em pessoas normais.
Esses ataques são bloqueados por drogas antidepressivas (Shear,
1986).
O mecanismo pelo qual o lactato induz os ataques de pânico não
está bem estabelecido. Uma das hipóteses é a de que
o aumento dos níveis de CO2 no SNC, produto final da metabolização
do lactato, levasse à hiperventilação e alcalose respiratória,
produzindo, secundariamente, a descarga autonômica característica
do pânico.
Gorman et al. (1984) observaram que a inalação de uma
mistura gasosa enriquecida com 5% de CO2 era capaz de induzir pânico
em pacientes, o que não ocorria com a hiperventilação
voluntária em ar ambiente. Esse achado foi surpreendente, pois esperava-se
que a inalação de CO2 levasse a um aumento da freqüência
respiratória, causando o mesmo desconforto que a hiperventilação
em ar ambiente, porém sem levar à alcalose metabólica.
Para contornar essas dificuldades, Klein (1993) propôs a existência
de um sistema de alarme endógeno para situações de
sufocação. Esse sistema teria a vantagem evolutiva de propiciar
uma rápida detecção da asfixia e a necessidade de
fugir para um local com ar fresco. Essa reação seria equivalente
a um ataque de pânico e poderia ser evocada pela ativação
errônea deste sistema. A inalação de CO2, que no ambiente
natural só ocorre quando o animal volta a inalar o próprio
ar, causa um aumento do fluxo sangüíneo cerebral, um efeito
também provocado pela infusão de lactato, o que poderia ser
um dos estímulos para o desencadeamento deste alarme. Klein sugere
que o disparo desse alarme levaria a uma reação de fuga e
que a hiperventilação, que muitas vezes acompanha um ataque
de pânico, seria uma resposta mais tardia, ocorrendo num ambiente
já supostamente ventilado, visando compensar a asfixia, aumentando
a quantidade de CO2 exalado.
Dessa forma, um ataque de pânico poderia ser conseqüente
a um falso alarme de sufocação, que deixaria o paciente mais
vulnerável às manipulações com lactato e CO2.
A hiperventilação crônica descrita nestes pacientes
seria um mecanismo adaptativo para compensar o baixo limiar de disparo
desse alarme, mantendo os níveis de CO2 menores que o normal.
Modelos neuroquímicos
Do ponto de vista neuroquímico, os principais sistemas envolvidos
na fisiopatologia dos ataques de pânico são o noradrenérgico,
o serotoninérgico e o gabaérgico.
1. Modelo noradrenérgico
Drogas que reduzem a transmissão noradrenérgica (por exemplo,
clonidina, opióides, BDZ, antidepressivos tricíclicos) apresentam
ação sedativa, ansiolítica ou antipânico. Por
outro lado, a estimulação elétrica do LC produz uma
resposta de fuga, em animais, interpretada como semelhante a um ataque
de pânico. Um importante mecanismo regulatório da liberação
de noradrenalina (NA) é o receptor alfa-2 pré-sináptico,
atuando por meio de um mecanismo de retroalimentação negativa.
A ioimbina, antagonista alfa-2, provoca aumento na atividade noradrenérgica
no SNC e induz ataques de pânico em pacientes e em normais.
O conjunto dessas observações levou à hipótese
de que os ataques de pânico seriam desencadeados pelo aumento do
disparo do LC ligado a uma supersensibilidade de receptores alfa-2.
2. Modelo serotoninérgico
A serotonina é o principal neurotransmissor do núcleo
mediano da rafe (NMR), importante estrutura ligada às respostas
de defesa. Antidepressivos que aumentam a biodisponibilidade de 5HT no
SNC, como clomipramina, fluvoxamina e fluoxetina, são eficazes no
tratamento do TP. Existem evidências de que a matéria cinzenta
periaqueductal (MCPD), o hipotálamo medial e a amígdala formem
um sistema coordenado que é ativado por estímulos dolorosos
ou estímulos inatos de medo, levando o animal a executar comportamentos
do tipo luta ou fuga, acompanhado de alterações autonômicas
e hormonais. Deakin e Graeff (1991) sugerem que a via serotoninérgica,
originando-se no núcleo dorsal da rafe e projetando-se para a MCPD,
atuaria inibindo a resposta de ansiedade incondicionada, que estaria ligada
ao pânico. Os benzodiazepínicos teriam ação
antipânico por ação GABAérgica neste centro,
enquanto os antidepressivos facilitariam sua inibição por
vias serotoninérgicas a partir do núcleo mediano da rafe.
Segundo este modelo, a ansiedade antecipatória seria equivalente
à ansiedade condicionada em animais e mediada pela via serotoninérgica
que se projeta do núcleo dorsal da rafe para a amígdala,
onde a serotonina teria um papel ansiogênico, enquanto os ataques
de pânico seriam equivalentes à ansiedade incondicionada e
mediados pela via serotoninérgica que se projeta do núcleo
dorsal da rafe para a MCPD, onde a serotonina teria uma ação
ansiolítica.
Alguns autores sugeriram que uma supersensibilidade de receptores serotoninérgicos
pós-sinápticos poderia ser uma das alterações
fundamentais do transtorno de pânico. Essa hipótese tem sido
corroborada por estudos com o agonista serotoninérgico específico
m-clorofenilpiperazina (mCPP). Doses orais relativamente baixas de mCPP
aumentam a ansiedade e causam ataques de pânico em pacientes com
pânico, mas não em normais e em pacientes com depressão
sem ataques de pânico. Doses mais altas de mCPP provocam crises de
ansiedade em pacientes com TP e também em voluntários normais.
No entanto, a ineficácia da ritanserina no controle dos ataques
de pânico, um antagonista 5HT2, abalou essa hipótese.
A boa resposta terapêutica observada com drogas seletivamente
serotoninérgicas reforça o envolvimento de sistemas serotoninérgicos
no transtorno de pânico.
3. Modelo GABAérgico
A possibilidade de que o complexo macromolecular receptor BDZ/receptor
GABA-A/ionóforo de cloro desempenhe um papel importante nos mecanismos
da ansiedade foi reforçada pela descoberta das betacarbolinas que,
ligando-se aos mesmos receptores, têm efeitos opostos aos dos BDZ.
Os chamados "agonistas inversos" de receptores de BDZ são drogas
experimentais, cujo potencial clínico aguarda desenvolvimento. Um
deles, o Ro 15-3505, capaz de induzir efeitos semelhantes à ansiedade
em doses apenas suficientes para reverter a sedação promovida
por flunitrazepam (Gentil et al., 1990), tem estrutura química quase
idêntica à do flumazenil, que, em condições
normais, atua como antagonista puro nesses receptores.
Foram desenvolvidas três teorias principais envolvendo a participação
do receptor de BDZ em transtornos ansiosos: a) a esse receptor se ligaria
uma substância endógena ansiogênica, que estaria aumentada
na ansiedade patológica; b) a deficiência de um ansiolítico
endógeno, quando tônica, levaria ao transtorno de ansiedade
generalizada; quando episódica, levaria aos ataques de pânico;
c) haveria uma anormalidade no funcionamento do receptor de BDZ em algumas
formas de ansiedade. Essas três hipóteses estão sendo
atualmente testadas. Estudos com flumazenil, por exemplo, mostraram efeitos
ansiogênicos em pacientes com TP, mas não em voluntários
normais (Nutt et al., 1993).
Conclusão
Naturalmente, ainda não contamos com um modelo fisiopatológico
definitivo para o transtorno de pânico. As evidências aqui
apresentadas sugerem que múltiplos mecanismos, envolvendo diversas
estruturas cerebrais e diversos sistemas de neurotransmissão, estejam
envolvidos. Acredita-se que o desenvolvimento de drogas específicas
para subtipos de receptores e experimentos de provocação
(e bloqueio) de ataques de pânico possam colaborar para o esclarecimento
dos mecanismos biológicos desse transtorno.
REFERÊNCIAS
Deakin, J.F.W. & Graeff, F.G. 5HT and mechanisms of defence.
J Psychopharmacol 5: 305-15, 1991.
Gentil, V.; Tavares, S.; Gorenstein, C.; Bello, C.; Mathias, L.; Gronich,
G.; Singer, J. Acute reversal of flunitrazepam effects by Ro 15-1788
and Ro 15-3505: inverse agonism, tolerance and rebound.
Psychopharmacology
100: 54-9, 1990.
Gorman, J.M.; Liebowitz, M.R.; Fyer, A.J.; Stein, J. A neuroanatomical
hypothesis for panic disorder.
Am J Psychiatry 146: 148-61,
1989.
Klein, D.F. False suffocation alarms, spontaneous panics and related
conditions.
Arch Gen Psych 50: 306-17, 1993.
Nutt, D.J.; Glue, P.; Lawson, C.; Wilson, S.; Ball, D. Do benzodiazepine
receptors have a causal role in panic disorder? In: Montgomery, S.A. (ed.):
Psychopharmacology of panic. British Association of Psychopharmacology
Monograph No 12, Oxford University Press, Oxford, cap.7, pp.74-90, 1993.
Shear, M.K. Pathophysiology of panic: a review of pharmacologic provocative
tests and naturalistic monitoring data.
J Clin Psychiatry 47
(suppl. 6): 10-26, 1986.
Weissman, M.M.; Bland, R.C.; Canino G.J. et al. The cross-national
epidemiology of panic disorder.
Arch Gen Psychiatry 54: 305-9,
1997.
1 Chefe da Unidade de Internação Feminina do Instituto
de Psiquiatria e Pesquisador do Laboratório de Psicopatologia Experimental
e Psicofarmacologia (LIM-23). Instituto de Psiquiatria HCFMUSP.
Endereço para correspondência:
Instituto de Psiquiatria, Hospital das Clínicas FMUSP
Rua Ovídio Pires de Campos, s/n São Paulo, SP CEP
05403-010
